文 | vb 動脈網(wǎng)
國內(nèi)藥企終于迎來了豐收期。
今年以來國內(nèi)藥企的大額 BD 不斷涌現(xiàn)，僅上半年國內(nèi)的 BD 交易總額就已經(jīng)達(dá)到了 608 億美元，同比增長了 129%。今年上半年的交易總額比 2024 年全年（571 億美元）還要高。
最近五年，中國藥企的 BD 交易中 License-out 的占比不斷提升。到今年上半年，License-out 類的交易已經(jīng)占到了總金額的 90% 以上，海外資金流入國內(nèi)藥企的趨勢十分明顯。
國內(nèi)藥企依托國內(nèi)的產(chǎn)業(yè)鏈和人才優(yōu)勢，在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域積極布局，總體呈現(xiàn)出 " 多快好省 " 的特點(diǎn)：在研創(chuàng)新藥管線多、研發(fā)進(jìn)度快、研發(fā)質(zhì)量高、成本低。在這種情況下，國內(nèi)藥企的研發(fā)管線已經(jīng)成為海外藥企進(jìn)行產(chǎn)品引進(jìn)的重要來源。目前中國的 BD 金額已達(dá)到全球同類交易總額的 30% 左右。
國內(nèi)創(chuàng)新藥的這種火爆行情還能不能持續(xù)下去，大額 BD 接下來會出現(xiàn)在哪些領(lǐng)域，這些問題是大家當(dāng)下最為關(guān)注的。對這些問題的看法也將影響國內(nèi)的投資機(jī)構(gòu)和藥企未來的布局方向。
未來大額 BD 將出現(xiàn)在競爭激烈的熱門領(lǐng)域
國內(nèi)的 BD 交易早期以 License-in 為主，自 2021 年之后，License-out 交易開始爆發(fā)，國內(nèi)藥企也隨之從創(chuàng)新藥項(xiàng)目需求方變?yōu)樘峁┓?。?shù)據(jù)顯示，License-out 類交易在國內(nèi)創(chuàng)新藥 BD 交易總額中的占比已經(jīng)從 2021 年的 45% 提升到 2024 年的 91%（醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)）。出海與國際化已經(jīng)成為國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)拓展收入的重要來源。
分析 2021 年 License-out 交易爆發(fā)后的交易金額和交易數(shù)量，我們發(fā)現(xiàn)雖然交易總金額在持續(xù)增長，但交易數(shù)量卻并沒有表現(xiàn)出同樣的變化趨勢。
這一現(xiàn)象反映了 2021 年之后國內(nèi)并購交易的單筆平均金額在增長，這是推動國內(nèi) BD 交易總額快速上漲的主要原因。
BD 單筆平均金額的增長這一現(xiàn)象也可以在另一個口徑得到驗(yàn)證。動脈智庫統(tǒng)計(jì)了銷售額排名全球前 20 的 MNC 參與國內(nèi) License-out 交易的情況，交易金額的單筆平均值從 2021 年的 2.7 億美元增長到了 2024 年的 5.5 億美元，同樣呈現(xiàn)出明顯增長的趨勢。而且前 20 大 MNC 的單筆平均交易金額更高（5.5 億美元 VS 2.68 億美元，2024 年）。
上述數(shù)據(jù)集中反應(yīng)了近年來國內(nèi) BD 交易的幾大特點(diǎn)：交易總金額快速提升、BD 數(shù)量并沒有增長、單筆平均交易金額快速上漲，而且大的藥企出手更為闊綽。
這也就意味著 MNC 的 BD 邏輯并不是通過多產(chǎn)品布局來降低風(fēng)險，也就是花更多的錢買更多的產(chǎn)品。它們往往出手謹(jǐn)慎，只買好的、貴的，也就是重質(zhì)不重量。
這一策略反映的是 MNC 在 BD 交易中更看重能鞏固自身的市場地位、獲取更高商業(yè)利益的產(chǎn)品，在國內(nèi)某龍頭創(chuàng)新藥企從事新藥研發(fā)的人士告訴動脈網(wǎng)。市場空間大、對業(yè)績提振作用明顯的藥物更受 MNC 青睞，這些產(chǎn)品的引進(jìn)也能滿足投資者對 MNC 未來發(fā)展的預(yù)期。
基于上述邏輯，我們認(rèn)為未來國內(nèi)的大額 BD 仍然會聚焦在腫瘤、免疫這些大病種上。只有在這些領(lǐng)域才有可能誕生大產(chǎn)品，也更符合 MNC 的布局思路。比如今年以來三生與輝瑞總金額高達(dá) 61.5 億美元的合作、石藥與阿斯利康總金額 53.3 億美元的合作以及恒瑞與 GSK 總金額 125 億美元的合作都聚焦在腫瘤、免疫這些領(lǐng)域。
圍繞靶點(diǎn)和技術(shù)路徑展開研究
在具體的研發(fā)思路上，創(chuàng)新藥企并不以開發(fā)用藥量更少、安全性更好、療效更佳的產(chǎn)品為單一目的，而是重在解決未滿足的臨床需求。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，創(chuàng)新藥企在靶點(diǎn)和技術(shù)路徑這兩個方面積極探索。
1）聚焦于成熟且已驗(yàn)證的靶點(diǎn)
在靶點(diǎn)選擇上，創(chuàng)新藥企研發(fā)的重點(diǎn)還是集中在成熟且已經(jīng)驗(yàn)證過能成藥的靶點(diǎn)上。關(guān)于這些靶點(diǎn)的研究相對比較充分，創(chuàng)新藥企更容易做出好的產(chǎn)品，研發(fā)的風(fēng)險也比較低。作為授權(quán)引進(jìn)方，MNC 也更容易在這些領(lǐng)域找到滿足自己需求的產(chǎn)品，后續(xù)開發(fā)的不確定性更低，未來的商業(yè)價值也更確切。
以熱門的 ADC 領(lǐng)域?yàn)槔?，目前全球的在研產(chǎn)品集中在 HER2、TROP2、EGFR 這些成熟的靶點(diǎn)上，TOP15 靶點(diǎn)的集中度超過 70%，國內(nèi)在研的 ADC 熱門靶點(diǎn)與全球趨勢基本一致。創(chuàng)新藥研發(fā)的擁擠度非常高。
當(dāng)然，這些熱門靶點(diǎn)之外，國內(nèi)企業(yè)在一些研究較少、競爭相對比較和緩的新靶點(diǎn)上也在積極布局，比如 CDH17、DLL3 等靶點(diǎn)。
近期針對 CDH17 靶點(diǎn)在 ADC 領(lǐng)域的研究前景正在受到越來越多的關(guān)注。鈣粘蛋白是一類跨膜糖蛋白，依賴鈣離子介導(dǎo)細(xì)胞間黏附。鈣粘蛋白在器官發(fā)育、組織完整性的維持以及癌癥發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。CDH17（鈣粘蛋白 17）與肝臟、胃、腸和胰腺的腫瘤密切相關(guān)，被視為潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。
目前 CDH17 靶點(diǎn)的研究尚處于早期階段。國內(nèi)是消化道腫瘤的高發(fā)國家，未來 CDH17 類藥物的大熱幾乎是可以預(yù)料到的。
YL217 采用宜聯(lián)生物的新一代腫瘤微環(huán)境可裂解的新型毒素連接子平臺技術(shù)（TMALIN）。YL217 的抗體部分是抗 CDH17 的單克隆抗體，負(fù)責(zé)靶向識別腫瘤細(xì)胞表面的 CDH17 抗原，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位；藥物部分屬于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的活性，干擾腫瘤細(xì)胞 DNA 復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過程，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；這兩部分通過新型三肽連接子（tripeptide linker）共價連接，實(shí)現(xiàn)藥物與抗體的穩(wěn)定結(jié)合。基于 TMALIN 技術(shù)，宜聯(lián)生物已經(jīng)有十二項(xiàng) ADC 產(chǎn)品獲得中美臨床批準(zhǔn)并啟動臨床研究。
圍繞 DLL3 靶點(diǎn)的研究近期也在增多。此前艾伯維 58 億美金收購的 DLL3 靶點(diǎn) ADC 藥物 Rova-T 折戟，這一度讓 DLL3 靶點(diǎn)的研究在 2019-2023 年這五年間陷入沉寂。此后安進(jìn)在 2023 年 ESMO 上公布的 DLL3/CD3 雙抗 Tarlatamab（AMG757）數(shù)據(jù)讓人眼前一亮，這個靶點(diǎn)的研究又活躍起來了。2024 年 5 月，AMG757 獲得 FDA 加速批準(zhǔn)，用于小細(xì)胞肺癌（SCLC）成人患者的二線治療。
DLL3 是一種抑制性 Notch 配體。Notch 信號通路參與多種生物學(xué)過程，例如細(xì)胞增殖、惡性轉(zhuǎn)化和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。DLL3 在正常組織中表達(dá)極低，但在癌癥發(fā)生中起著重要作用，這為其成為腫瘤治療靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)。
圍繞 DLL3 靶點(diǎn)在研的管線有很多種，除去 ADC 外，還包括雙抗、三抗、CAR-T 等。目前進(jìn)入臨床階段的 DLL3 靶點(diǎn) ADC 藥物有 7 款。
SHR-4849 是恒瑞自主研發(fā)的 DLL3 靶點(diǎn) ADC。2024 年 12 月恒瑞公布的Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，小細(xì)胞肺癌可評估患者共 11 位，其中 8 位患者達(dá)到了部分緩解（PR），客觀緩解率（ORR）約 73%，且安全性可控。2024 年 12 月，恒瑞將 SHR-4849 除大中華區(qū)以外的全球獨(dú)家權(quán)利授權(quán)給美國 IDEAYA Biosciences 公司，交易潛在總金額達(dá) 10.45 億美元。
再鼎的 ZL-1310 進(jìn)度在國內(nèi)排名第二。2025 年 6 月 2 日，再鼎醫(yī)藥在 ASCO 年會上公布了 ZL-1310 的全球Ⅰ a/ Ⅰ b 期臨床研究的最新數(shù)據(jù)。在二線治療的最佳劑量組中，ORR 達(dá)到了 79%，數(shù)據(jù)表現(xiàn)比較理想。良好的臨床數(shù)據(jù)將加速 ZL-1310 的臨床進(jìn)展。
2）新的技術(shù)路徑
在開發(fā)新的靶點(diǎn)的同時，新的作用機(jī)制也受到創(chuàng)新藥企的高度關(guān)注。
在雙抗領(lǐng)域，T 細(xì)胞銜接器（T cell engager，TCE）雙抗就是目前關(guān)注熱度比較高的一種新型機(jī)制。TCE 雙抗一端是以 CD3 為代表的免疫細(xì)胞激活位點(diǎn)，另一端則是腫瘤靶向端，可以與腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合。通過 TCE 雙抗，機(jī)體內(nèi)的 T 細(xì)胞能被有效聚集于腫瘤細(xì)胞周圍，從而實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的殺傷。
與 CAR-T 相比，TCE 不需要利用基因技術(shù)對 T 細(xì)胞進(jìn)行改造，無需定制化且制作成本相對較低。與 CAR-T 細(xì)胞療法相比，TCE 雙抗是一種小而美的替代療法。
CD3/BCMA 靶點(diǎn)誕生了 2024 年下半年出海最多的 TCE 雙抗，康諾亞、岸邁都實(shí)現(xiàn)了總額 6 億美元以上的交易。
在 ADC 領(lǐng)域，新的作用機(jī)制也在研究之中，目前研究比較多的是雙抗 ADC。傳統(tǒng) ADC 僅靶向單一抗原，但腫瘤的高度異質(zhì)性常導(dǎo)致靶點(diǎn)表達(dá)不足或突變逃逸。雙抗 ADC 可同時結(jié)合同一抗原的兩個表位或兩個不同靶點(diǎn)，大幅提升對腫瘤細(xì)胞的識別特異性。借助兩個不同靶點(diǎn)的協(xié)同作用，雙抗 ADC 可以提升抗體的抗腫瘤活性，從而進(jìn)一步擴(kuò)大 ADC 藥物的臨床應(yīng)用。
在這個領(lǐng)域中，處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的是百利天恒的 BL-B01D1、康寧杰瑞和石藥集團(tuán)合作的 JSKN-003、正大天晴的 TQB2102，這幾家企業(yè)的進(jìn)展目前處于領(lǐng)先地位。
由于 ADC 涉及到抗體大分子和毒素小分子兩種不同技術(shù)平臺的整合，生產(chǎn)工藝門檻高，質(zhì)量控制過程十分嚴(yán)格。而雙抗 ADC 的設(shè)計(jì)思路更加復(fù)雜，技術(shù)難度也更大，創(chuàng)新藥企對上游專業(yè)外包公司的依賴會更高，一位投資人告訴動脈網(wǎng)。
在雙抗 ADC 之外，雙載荷 ADC 又是一個新的思路。研究人員在某些 ADC 的臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)，單一藥物存在治療效果不佳及耐藥性等問題。為了解決這些問題，雙載荷 ADC 開始被設(shè)計(jì)出來。
雙載荷 ADC 就是在同一抗體上偶聯(lián)兩種相同或不同機(jī)制的有效載荷，從而克服傳統(tǒng)單載荷 ADC 的局限性，提升療效并擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍。
目前雙載荷 ADC 的靶點(diǎn)依舊聚焦在 HER2、TROP2 等成熟靶點(diǎn)上，研發(fā)進(jìn)度處于前列的是康弘藥業(yè)和信達(dá)生物?？岛胨帢I(yè)布局了靶向 TROP2 的 ADC 藥物 KH815，這款產(chǎn)品能同時在 RNA 水平和 DNA 水平抑制腫瘤細(xì)胞，具有雙效協(xié)同機(jī)制；信達(dá)生物布局了靶向 CEA 的 ADC 藥物 IBI3020，信達(dá)生物擬開發(fā)該產(chǎn)品用于治療腸癌和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤。兩款藥物均處于臨床Ⅰ期階段。
隨著越來越多作用于新靶點(diǎn)和具有新的作用機(jī)制的藥物被開發(fā)出來，國內(nèi)創(chuàng)新藥企對外授權(quán)將有了豐富的產(chǎn)品基礎(chǔ)和更強(qiáng)的競爭優(yōu)勢。這將進(jìn)一步推動國內(nèi)創(chuàng)新藥企的 BD 浪潮持續(xù)下去。國內(nèi)創(chuàng)新藥企在未來將持續(xù)引領(lǐng)全球創(chuàng)新藥的研發(fā)方向。
